Кома. Что нужно знать

© Алексей Дурасов/ТАСС

Как отличить кому от обморока? Как долго она длится и каковы шансы на полное восстановление? Искусственная кома тоже опасна? Главное о загадочном состоянии «между жизнью и смертью»

Коротко:

• Кома — это бессознательное состояние, при котором организм как бы переключается в «автономный режим»: поддерживает основные процессы вроде дыхания и сердцебиения, но не реагирует на внешние раздражители.

• Причины комы различны: она может возникнуть из-за серьезной черепно-мозговой травмы, отравления, инсульта, сбоя в обмене веществ.

• Искусственная кома — это медикаментозный сон, в который вводят человека при тяжелых поражениях организма, чтобы помочь восстановлению.

• Чем глубже кома и чем дольше человек в ней находится, тем меньше шансов из нее выйти — хотя само состояние может длиться годами.

• Прогноз по восстановлению зависит от глубины и длительности комы. После нескольких часов шансы полностью восстановиться велики. Но после нескольких недель без признаков пробуждения сознания шансы малы.

Слово «кома» в переводе с греческого означает «глубокий сон». Человек в этом состоянии действительно кажется спящим. Но его нельзя разбудить, и он (скорее всего) не видит снов. Во время сна человек только кажется «выклченным». Все его системы — дыхание, кровообращение, терморегуляция — работают нормально. Во время комы происходит их рассогласование. Это аварийный режим.

В основе этого состояния лежат два механизма. Первый — двустороннее поражение коры мозга, которая отвечает за высшую нервную деятельность. Второй — поражение ствола мозга в той его части, которая отвечает за активацию коры полушарий и рефлекторную деятельность. Эти механизмы могут работать как по отдельности, так и вместе.

При нарушении появляется сбой в передаче нервных импульсов между клетками мозга, теряется согласованность между деятельностью разных структур. В результате мозг теряет свои управленческие функции. Включается как бы автономный режим: человек теряет контроль над своими действиями.

Нормальная работа сознания требует слаженности всех систем и бесперебойной подачи ресурсов для мозга. Резкая и сильная нехватка определенных веществ (электролитов, глюкозы, кислорода), отравление ядами, которые угнетают нервную систему (фосфорорганические соединения, барбитураты, алкоголь), внутренними продуктами жизнедеятельности могут привести к коме.

Среди самых частых причин таких нарушений — передозировка сильнодействующих лекарств или наркотиков (40% случаев), инсульт (около 20% всех случаев), остановка сердца (25%). Остальные приходятся на нарушения обмена веществ (гипогликемическая, тиреотоксическая, печеночная), воспалительные заболевания мозга (энцефалит, менингит), тяжелые инфекционные болезни и травмы. Всего известно несколько сотен отдельных состояний, которые могут привести к коме.

От нескольких минут до десятилетий. Известны примеры, когда за людьми в коме ухаживали несколько поколений родственников. Например, американка Эдуарда О’Бара впала в это состояние в 16 лет из-за осложнений, вызванных сильной пневмонией на фоне диабета. Она прожила еще 42 года и умерла, так и не придя в сознание.

Прогноз зависит от причин комы, серьезности нарушений, динамики состояния человека и медицинской помощи. Чем глубже кома и чем больше времени проходит без изменений, тем меньше шансов на хороший исход. Если сознание не восстанавливается в течение первых двух-четырех недель, врачи диагностируют хроническую кому. Также человек может перейти в вегетативное состояние (когда запущен цикл сна и бодрствования, человек чувствует боль, но нет признаков сознания) или состояние минимального сознания (когда человек бессознательно реагирует на окружение).

Случаев, когда больной приходил в себя, проведя в коме год и больше, очень мало. Те, кому это все же удается, обычно в процессе демонстрируют некоторую положительную динамику: у них появляются реакции на внешний мир, они могут открывать глаза. Одним из надежных показателей считается уровень активности мозга. Например, те пациенты, у которых фиксируется больше 42% от нормальной активности мозга, чаще приходят в себя в течение первого года.

Зависит от тяжести состояния. В глубокой коме человек не проявляет нормальных рефлекторных реакций, не реагирует на боль, свет или звук обычным образом, не совершает произвольных действий, дыхание сбивчивое. Наладить контакт с таким пациентом не получится. Но есть свидетельства того, что в вегетативном состоянии люди могут реагировать на обращенную к ним речь.

В 2011 году нейробиологи с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии наблюдали активность мозга у человека, который в течение 12 лет находился в коме после дорожно-транспортного происшествия. Когда они просили его представить, что он играет в теннис или идет по парку, активность в двигательной зоне его мозга показывала, что он мог реагировать на команду.

Исследования также показали, что присутствие родственников и друзей, общение, стимуляция различных органов чувств может помочь человеку выздороветь. В январе 2015 года американские врачи опубликовали данные исследования, демонстрирующие, что пациенты, находящиеся в коме, поправлялись быстрее и лучше по сравнению с другими больными в том же состоянии, если они слушали через наушники записи рассказов членов своей семьи об известных им событиях семейной истории.

Самостоятельно диагностировать кому может только врач. Но по некоторым признакам можно определить, что это именно она: зрачки не реагируют на свет (признак угнетения рефлексов головного мозга), нет реакции на боль (подергиваний, гримас), дыхание нерегулярное, с длительными паузами между выдохом и вдохом, аритмия, непроизвольное мочеиспускание и дефекация.

Поскольку кома — не самостоятельное заболевание, а сопутствующее состояние, в некоторых случаях о ее наступлении говорят другие симптомы. Например, при диабете предвестником комы могут быть внезапный и сильный голод (что указывает на нехватку глюкозы), слабость, головокружение либо жажда и сухость во рту (когда уровень глюкозы повышен). При апоплексической коме (вследствие инсульта) все начинается с резкой головной боли, онемения в одной половине тела, асимметрии лица.

Сначала убедитесь, что это не остановка сердца: проверьте дыхание и пульс. Лучше вызвать скорую сразу, даже если вы подозреваете, что у человека случился обморок, — так вы выиграете драгоценное время. До приезда скорой уложите пострадавшего на бок. В коме происходит расслабление мышц, в том числе языка, и он может перекрыть дыхательные пути.

Можно предотвратить развитие гипогликемической комы при диабете — дать человеку кусочек сахара, конфету, ложку варенья. Если этого не сделать сразу, постепенно наступает сонливость, плавно переходящая в угнетение сознания: человек не реагирует на внешние раздражители, кожа бледнеет, зрачки расширяются, на свет не реагируют, дыхание поверхностное, пульс редкий, слабый.

Врачи используют термины «седация» или «медикаментозный сон». Цель этой процедуры — снизить скорость обмена веществ в тканях мозга. За счет этого можно уменьшить отек мозга. Кроме того, в таком состоянии снижается биоэлектрическая активность мозга, высвобождается много кислорода и глюкозы, которые перенаправляются на поддержание клеточного обмена в нервной ткани.

При необходимости погружения человека в такое состояние медики вводят ему специальные препараты (обычно пропофол и барбитураты, которые угнетают функции центральной нервной системы). Состояние человека отслеживается специалистами по основным параметрам — газовому составу крови, уровню электролитов, кислотно-щелочному балансу, показателям крови в плане биохимии.

Искусственная кома переносится организмом легче, но это все равно риск — могут быть осложнения в виде инфекций дыхательных путей (из-за угнетения кашлевого рефлекса), проблем с сердцем. Поэтому такое вмешательство практикуют редко и только в тех ситуациях, когда потенциальная польза превышает риски. Врачи стараются не держать пациента под препаратами без необходимости. Чаще всего речь идет о нескольких днях, максимум нескольких месяцах.

Во время комы важные части мозга оказываются практически выключенными из процесса жизнедеятельности. Это не проходит бесследно. Из-за недостаточного поступления крови клетки мозга могут погибать, может наступить частичный паралич, трудности с дыханием, изменения личности. Из-за постоянного пребывания в лежачем положении в сосудах могут появиться тромбы.

Если человек провел в коме всего несколько дней, у него хорошие шансы на полное восстановление. Но если прошло несколько недель или месяцев, процесс может быть долгим. Часто страдает координация движений, может возникнуть неврозоподобный синдром (когда человек становится раздражительным или апатичным), могут быть проблемы с памятью. Опять же все зависит от того, насколько серьезной была первопричина.

Программы реабилитации могут включать в себя введение препаратов, которые поддерживают обмен веществ, стабилизируют давление и температуру, укрепляют иммунитет. Для восстановления мышечных и других функций организма практикуются занятия на специальных тренажерах (в процессе человека могут даже не отключать от аппарата ИВЛ).

Черепно-мозговая травма (кома, острый период)

Статьи →

Лечение

Низкодифференцированные (стволовые) клетки трансплантируются в субарахноидальное пространство через спинномозговой прокол.

Лечение проводится в условиях реанимационного отделения.

Эффект

Трансплантированные клетки пробуждают сознание пациента и содействуют его последующей неврологической реабилитации.

Инфекционная безопасность

Клеточный трансплантат проходит 3-уровневое тестирование, которое включает в себя два иммуноферментных анализа и одно ПЦР- тестирование.

Побочные эффекты

В течение острого периода заболевания риск возможных осложнений минимизируется соответствующей медикаментозной терапией. Осложнений в отделенном периоде не зарегистрировано.

Черепно-мозговые травмы остаются основной причиной смертности и инвалидизации людей молодого возраста в развитых странах. Последствия черпно-мозговой травмы — это личные страдания, проблемы для семьи и существенная социальная нагрузка для общества. Фундаментальные исследования патогенеза черепно-мозговой травмы способствовали созданию ряда нейропротективных препаратов. К сожалению, клинический эффект этих препаратов зачастую не убедителен.

Трансплантационные клеточные технологии, позволяющие усиливать регенеративные возможности нервной ткани, открывают новые возможности в лечении неврологических расстройств. В контролируемом исследовании, проведенном в нашей клинике клеточная терапия была проведена 38 пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ), находившихся в состоянии комы II-III степени. Показаниями к такому лечению являлись отсутствие сознания в течении 4-8 недель, высокая вероятность развития длительного вегетативного статуса и летального исхода. Контрольная группа состояла из 38 пациентов и была клинически сопоставима с группой исследования. Как показано в таблице 1, летальность в группе исследования этой составила 5 % (2 случая), тогда как в контрольной группе 45 % (17 случаев). Хороший исход заболевания (отсутствие инвалидизации), согласно шкале Глазго, был отмечен у 18 (47 %) пациентов, получавших клеточную терапию, и ни у одного в контрольной группе.

Таблица 1. Исходы заболевания пациентов с ЧМТ..

Статистический анализ данных показал, что клеточная терапия достоверно улучшила (в 2.5 раза) результативность лечения тяжелой ЧМТ (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Результативность лечения пациентов с ЧМТ. Летальный, неудовлетворительный, удовлетворительный и хороший исход лечения соответствовал 0, 1, 2 и 3 баллам, соответственно.

Серьезных осложнений клеточной терапии зарегистрировано не было.

Полученные данные указывают на целесообразность применения клеточной терапии у больных с тяжелой ЧМТ уже в остром периоде заболевания. Такая терапия, по-видимому, способна предотвращать/тормозить развитие вторичных патологических процессов, которые ухудшают состояние пациента и могут приводить к летальному исходу.

Примеры применения клеточной трансплантации в остром периоде черепно-мозговой травмы приведены ниже.

Пример 1. Пациентка Д. 18 лет после автодорожной катастрофы поступила в стационар в состоянии комы II степени. При поступлении: ЧСС 120-128 уд. в мин, АД=100/60, КГ= 4 балла, психомоторное возбуждение, обильная соливация, гипергидроз, гипертермия до 40ºС. В связи с неэффективным дыханием пациентка переведена на ИВЛ. При обследовании выявлен вдавленный перелом височной кости справа, на магнитно-резонансной томограмме (МРТ) была выявлена субдуральная гематома слева, цистерны и желудочки мозга не визуализировались. Гематома была удалена оперативным путем. Интенсивная терапия позволила нормализовать витальные функции, однако нарушения сознания сохранялись на прежнем уровне. Через 15 дней на МРT-томограмме явления атрофии лобных долей, контузионные очаги в височных областях, больше слева. Учитывая безуспешность восстановления сознания, на 37 и 48 сутки были проведены клеточные трансплантации. Через 4 суток после первой трансплантации появились элементы сознания, а через 7 суток после второй сознание восстановилось до уровня легкого оглушения. Через 3 месяца при контрольном обследовании было отмечено полное восстановление психической деятельности. Через 1,5 года после травмы пациентка поступила в высшее учебное заведение. В настоящее время на третьем курсе, отличница, проживает в общежитии, собирается выйти замуж.

Пример 2. Пациент Б. 24 года после автодорожной катастрофы поступил в стационар в состоянии комы II степени. При поступлении: ЧСС 110 уд в 1 мин., ЧД 28 в 1 мин., дыхание поверхностное, аритмичное, АД=150/90мм.рт.ст. ШКГ=5 баллов, психомоторное возбуждение, периодические горметонические судороги. Больной переведен на ИВЛ. При МРТ диагностирована внутричерепная гематома в правой височно-теменной области. В срочном порядке произведена костно-пластическая трепанация и удалена эпидуральная гематома объемом около 120 мл. Интенсивная терапия позволила стабилизировать гемодинамику, через 5 суток восстановилось адекватное самостоятельное дыхание. Повторная МРТ выявили контузионные очаги III типа в лобно-височно-базальных отделах больше справа. Признаков компрессии мозга не отмечено. Сознание пациента не восстанавливалось в течение 27 суток, несмотря на активную восстановительную терапию. На 28 и 40 сутки пациенту были проведены две клеточные трансплантации. Через 6 суток после повторной трансплантации у пациента было отмечено восстановление сознание до уровня легкого оглушения. Еще через 5 суток у больного полностью восстановилась ориентация в пространстве и ощущения своего положения. Процесс полного восстановления ориентации во времени занял более длительный период. Пациент был выписан домой через 52 дня после ЧМТ. Через 3 года поступил на юридический факультет университета. Испытывает усталость лишь при большой учебной нагрузке.

Сонливость, светлый промежуток и кома. К чему приводит черепно-мозговая травма

Врач анестезиолог-реаниматолог городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Минска Вячеслав Гончаров рассказал о причинах и симптомах черепно-мозговых травм и особенностях повреждений у пожилых пациентов.

Типы ЧМТ и симптомы

По типу травмы бывают открытые, когда на голове имеются раны, и закрытые, без нарушений кожных покровов.

К черепно-мозговым травмам относят сотрясение головного мозга, его ушибы легкой, средней и тяжелой степени, диффузное аксональное повреждение и сдавление.

Например, при сотрясении мозга, которое относится к легкому повреждению, должен быть факт травмирования плюс эпизод потери сознания, иногда рвота. После такой травмы человек благополучно восстанавливается. При осмотре у пациента практически не бывает неврологической симптоматики, а на компьютерной томографии отсутствуют внутричерепные повреждения.

Вячеслав Гончаров:

— Главное, на что следует обратить внимание при травмах головы, — это потеря сознания. Вообще любой случай потери сознания — повод для обращения к врачу независимо от того, была травма или нет. Симптомами ЧМТ также могут быть сильная головная боль, тошнота, головокружение, нарушение речи, потеря слуха на некоторое время и другие.

При легкой и средней травмах пациент находится в сознании, и уровень сознания не расценивается врачами как кома. Главное отличие средней от легкой — наличие структурных повреждений головного мозга и черепа, которые выявляют на КТ или МРТ. Переломы костей черепа, ушибы головного мозга, гематомы, кровоизлияния…

Поясню насчет комы. Это не совсем то, что принято считать в народе. Есть понятие обморок (синкопе), когда кратковременная потеря сознания может случится из-за резкого изменения положения тела, например, недостатка кислорода, в связи с нарушением дыхания, гипоксией.

Оглушение — когда человек в сознании и готов контактировать с окружающими, но ему требуется на это больше усилий, нежели обычно. Чем пациент сонливее, тем он ближе к коме. Можно провести параллель: очень глубокий сон, когда нельзя растолкать спящего, эквивалент комы. Но одно дело, если человек спит ночью, потому что устал, и другое — если есть внешний раздражитель, но он не реагирует.

Тяжесть травмы медики оценивают по шкале комы Глазго, ориентируясь на баллы. Суммарный балл говорит об уровне сознания пациента. Например, 15 баллов — сознание ясное, человек открывает глаза, наблюдается спонтанная двигательная и речевая активность, соответствующая полному сознанию. Глубокая кома — когда человек не реагирует на раздражители. Отсутствует двигательная и вербальная реакции на болевой раздражитель (3 балла по шкале комы Глазго).

Кроме крови в черепной коробке, есть и другие нарушения после травмы: более деликатные, но влияющие на функциональность, например, диффузное аксональное повреждение. Его отличительный признак — надрывы аксонов или диффузные разрывы. Мозг состоит из нервных клеток, которые имеют отростки в виде дендритов и аксонов. Словно провода, они переплетаются, формируя наш мозг, а при травмах, полученных, допустим, в ДТП или при падении с высоты, рвутся.

Кома и причины, к ней приводящие

К коме может привести не только травмирование головы, но и инсульт, сильное отравление, в том числе алкоголем, метаболические нарушения на фоне сахарного диабета, нарушение доставки кислорода, шоковое состояние, кровотечение, инфекционные заболевания, например, менингит, а также опухоли головного мозга.

Вячеслав Гончаров:

При черепно-мозговой травме самое важное — не упустить время. Внутричерепные гематомы, образующиеся в остром периоде, могут стать причиной инвалидности и даже смерти.

В реанимацию нередко поступают пациенты в тяжелейшем состоянии именно из-за того, что вовремя не обратились к врачу. Бывают случаи, когда привозят без сознания человека, злоупотребляющего алкоголем, у которого диагностируем еще и ЧМТ. Родственники ждут, пока пьяный проспится, и в это запускается каскад нарастающих процессов, которые с каждым часом ухудшают состояние.

У таких пациентов факт получения травмы может быть и сутки назад. Он был в сознании, лег спать, а когда спустя ночь или даже сутки не проснулся, родственники начали бить тревогу.

Если человек с ЧМТ поступает уже в коме, велика вероятность, что он либо умрет, либо останется глубоким инвалидом.

Что происходит с мозгом при ЧМТ

Вячеслав Гончаров:

— При травме руки формируется синяк, ткани опухают, наливаются жидкостью. Наша кожа имеет свойство растягиваться, поэтому гематома ничем не ограничена. Постепенно отек уходит, синяк рассасывается. С мозгом иначе: он в жесткой черепной коробке. Сам мозг занимает примерно 80% всего объема в черепной коробке, 20% — это кровь и спинномозговая жидкость, или ликвор, без которого мозг бы ударялся о череп. Она служит как амортизация.

Когда там формируется гематома, в замкнутом пространстве образуется дополнительный объем. Резерв для него есть, но небольшой.

В это время наступает так называемый «светлый промежуток», характерный для эпидуральной гематомы (она располагается до твердой мозговой оболочки).

Светлый промежуток — это временное улучшение состояния пациента после черепно-мозговой травмы, за которым последует резкое ухудшение. Когда наступает такое улучшение, пострадавший и его родственники ошибочно думают, что человек справился с травмой и всё позади. Но из-за промедления последствия могут быть необратимы. Удовлетворительное самочувствие быстро сменяется нарастающими резкими головными болями, рвотой, клоническими судорогами и потерей сознания. Пульс урежается, становится напряженным.

Вылитая кровь, когда оттесняется на периферию, отслаивает твердую мозговую оболочку, которая затем, словно грыжа, выпячивается наружу. Если кровь не останавливается, выпячивание увеличивается, начинает оттеснятся на периферию мозг. Формируется состояние комы.

Симптоматика делится на общемозговую: нарушение сознания, сопор, кома, тошнота, рвота, головокружение, и очаговую, соответственно той зоне, которая пострадала: например, нарушение движений в конечностях или речи, как при инсульте.

Может пострадать и психика: человек ведет себя неадекватно (словно исчез социальный фильтр, который позволял контролировать поведение), совершает поступки, которые для него не характерны, не узнает людей. Это повреждение характерно для лобных долей. Или же человек все понимает, может написать, а сказать внятно — нет.

Отличаются ли травмы головного мозга, полученные при ударе тяжелым предметом, от повреждений в результате ДТП или падения?

Вячеслав Гончаров:

— Для определения причин травмы существует судебно-медицинская экспертиза. Конечно, есть особенности у разных травм, но при этом повреждения, полученные тупым предметом и вследствие падения на плоскость, могут быть схожи.

Мозг по консистенции напоминает кисель, очень нежная субстанция, расположенная в жесткой коробке черепной, которая неидеально заполнена, есть выемки, выпуклости, острые места.

Ушиб удар-противоудар случается, когда мозг ударяется о стенку черепа в месте непосредственного воздействия внешнего предмета на голову, получает повреждение и затем наносится на противоположную сторону мозга. То есть ударился с одной стороны, а ушиб получил с противоположной.

Медработники определяют острую травму, подострую или хроническую, то есть по временному фактору. На КТ можно увидеть, например, острейшую субдуральную или эпидуральную гематомы, когда повреждение свежее. Человек получил травму, потерял сознание, затем пришел в себя, после чего состояние ухудшается до комы.

Иногда в реанимацию поступают люди с ЧМТ в сознании, их переводят на следующий этап лечения — нейрохирургию, потом они выписываются домой.

Бывает, пациенты поступают в сознании, а через полчаса к ним уже применяется весь спектр мероприятий по интенсивной терапии. Иногда привозят уже в коме.

Особенности ЧМТ у пожилых

Медики говорят о серьезной проблеме лечения черепно-мозговых травм у людей преклонного возраста. Степень тяжести травмы здесь уже не зависит от силы удара. Значительное поражение мозга может быть даже при легком повреждении, например, при падении на ровном месте. Но такая травма сопровождается развитием внутричерепных кровоизлияний, которые трудно остановить.

Вячеслав Гончаров:

— Предпосылок для этого достаточно: во-первых, с возрастом мозг стареет и заполняет все меньше пространства внутри черепа. Во-вторых, кости и сосуды более хрупкие. Поэтому после травмы у молодого человека может быть легкое сотрясение мозга, а старики травмируются сильнее. Кроме того, у молодых не формируются хронические гематомы, которые обнаруживаются и через 2-3 недели после травмы, и даже через месяц.

У возрастных пациентов, как правило, уже имеется букет заболеваний. Возьмем кардиологические патологии — чтобы продлить жизнь и улучшить ее качество, пожилым людям назначают препараты, влияющие на свертываемость крови, для профилактики тромбозов, особенно тем, кто перенес инсульт или инфаркт. Есть нюансы. То, что хорошо с точки зрения профилактики сосудистой патологии, плохо из-за риска кровотечения. По причине ломких сосудов и хрупких костей любая незначительная для молодых травма у пожилого человека, принимающего аспирин, может привести к смерти. То время, за которое должен закрыться, запечататься лопнувший сосуд, удлиняется. Следовательно, крови вытечет больше. Следовательно, и гематома будет больше, а последствия хуже.

Поэтому крайне важно наблюдать за состоянием пожилого родственника и при малейшем проявлении неврологической симптоматики обращаться к врачу.

Фото из интернет-ресурсов и из архива В. Гончарова

Материалы на сайте 24health.by носят информационный характер и предназначены для образовательных целей. Информация не должна использоваться в качестве медицинских рекомендаций. Ставит диагноз и назначает лечение только ваш лечащий врач. Редакция сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте 24health.by.

Читайте нас на Яндекс-дзен

Литература:

1. Wunderlich, «Geschichte der Medicin» (Штуттгардт, 1958).
2. Haeser, «Handbuch der Gesch. d. Medicin».
3. Pund A. U., Shandge R. S., Pote A. K. Current approaches on gastroretentive drug delivery systems. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2020; 10(1): 139–146. DOI: 10.22270/jddt.v10i1.3803.
4. https://nauka.tass.ru/nauka/9579743.
5. https://transplantation.ru/stati/ostraya-cherepno-mozgovaya-travma-koma.html.
6. https://24health.by/sonlivost-svetlyj-promezhutok-koma-k-chemu-privodit-cherepno-mozgovaya-travma/.
7. Скориченко, «Доисторическая M.» (СПб., 1996); его же, «Гигиена в доисторические времена» (СПб., 1996).
8. Renouard, «Histoire de la medicine» (П., 1948).
9. ОФС.1.2.1.1.0003.15 Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях // Государственная фармакопея, XIII изд.
10. Мустафин Р. И., Буховец А. В., Протасова А. А., Шайхрамова Р. Н., Ситенков А. Ю., Семина И. И. Сравнительное исследование поликомплексных систем для гастроретентивной доставки метформина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015; 1(10): 48–50.